正在西班牙巴塞罗那召开的2024年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上，上海交通大学医学院附属瑞金医院张伟滨教授研究团队的鲍其远教授在现场口头报告了一项VEGFR2抑制剂阿帕替尼（Apa）联合化疗用于骨肉瘤可切除肺转移的开放标签、单臂Ⅱ期临床试验（PROACH研究）的结果^[1]。该研究首次验证了在标准化疗基础上加入抗血管生成药物阿帕替尼，对于可切除的转移性骨肉瘤患者而言，有望成为一种新的治疗策略。

2024 ESMO现场图：鲍其远教授进行口头报告

研究背景

骨肉瘤(Osteosarcoma)是起源于间叶细胞恶性增殖产生骨样基质所构成的骨肿瘤，是最常见的原发性骨恶性肿瘤，多发生于骨骼快速生长发育的青少年或者儿童。75%的患者发病年龄在10～20岁，年发病大约为2～3/100万，占人类恶性肿瘤的0.2%，占原发骨肿瘤的11.7%。同其他实体瘤类似，骨肉瘤恶性程度高、预后差、易出现远处转移，尤其短时间内容易出现肺转移，病死率较高^[2]。

根据国际指南，手术对于骨肉瘤肺转移的治疗效果优于二线化疗药物，但以往研究多聚焦于二线药物改良，效果有限，仅短暂延长无进展生存期并易产生耐药。

血管内皮生长因子受体(VEGFR)靶向的酪氨酸激酶抑制剂在治疗复发性和不可切除骨肉瘤方面已展现出有潜力的治疗获益。56%～72%的骨肉瘤首次复发患者可切除^[3]。然而，此类药物应用于可切除的转移性骨肉瘤时，其临床获益相对有限，提示现有治疗策略在这一特定患者群体中的局限性。在常规方案中添加VEGFR抑制剂能否改善可切除性和术后结局，迄今为止尚未探索。阿帕替尼是37000cm威尼斯研发的一种小分子、高选择性VEGFR抑制剂，具有快速的药代动力学，尤其有利于围手术期给药(血浆水平达峰时间=2h，消除半衰期=8.5~9h)^[4] 。

上海交通大学医学院附属瑞金医院张伟滨教授研究团队设计了一套新方案(PROACH研究^[5])：通过阿帕替尼联合二线药物的优化方案先期控制肺部病灶，随后积极手术切除，旨在提升患者的无瘤生存率和远期治愈率。2023年，该研究的初步结果入选了欧洲肿瘤内科学会亚洲年会(ESMO ASIA)壁报环节，初步结果显示，该方案在18个月时达到62%的无瘤生存率，展现出良好治疗潜力^[6]。基于前期积极成果，团队本次对本研究的最终结果进行总结。

研究方法

本研究旨在探索VEGFR2抑制剂阿帕替尼(Apa)联合吉西他滨-多西他赛(Gem-tax)化疗方案对骨肉瘤可切除肺转移(PMs)患者的治疗效果。通过PROACH研究(NCT03742193)，本研究系统地评估了阿帕替尼联合Gem-tax新辅助治疗，后续以阿帕替尼单药维持治疗的策略在改善患者预后方面的潜力。入组患者在接受肺转移灶切除术前完成三个周期的阿帕替尼+Gem-tax治疗，术后辅助治疗四个周期后序贯使用阿帕替尼单药维持直至疾病进展(PD)或不可耐受毒性。若39例可评估疗效患者中有≥17例的患者达到达到无进展状态(历史对照为<30%)，则达到主要终点。

图1. 转移灶切除术策略图

研究结果

自2019年3月至2022年11月，本研究共纳入43例符合条件的可切除骨肉瘤肺转移(PM)患者。基线数据显示，28%的患者存在≥10个肺转移灶，而56%的患者有双侧肺转移。

采用新辅助阿帕替尼+Gem-Tax方案治疗后，91%(39/43)的患者成功完成了预定的转移瘤切除术，研究观察到18例(46.2%)可评价患者在12个月时仍处于无进展状态，满足了预设的主要终点标准。

本研究中位无进展生存期(mPFS)为12.8个月，中位生存期(mOS)达到42.1个月，术前71%的肿瘤出现不同程度缩小和降期。术后二年以上仍有约40%处于无瘤生存状态。

图2. mPFS和术前肿瘤大小变化

肿瘤反应率是目前评价骨肉瘤新辅助化疗(NAC)疗效的病理学金标准之一，决定是否有必要更改术后的化疗方案。肿瘤反应率的分级方法有很多报道，目前认为肿瘤反应率与患者的预后有明显相关性。

本研究中肺转移手术后肿瘤标本中位肿瘤非活细胞比率高达90%(范围：35%-100%)，这一数据显著优于仅Gem-Tax治疗的对照结果。

图3. 中位肿瘤非活细胞比率高达90%

研究结论

本研究首次验证了在标准化疗基础上加入抗血管生成药物阿帕替尼，对于可切除的转移性骨肉瘤患者而言，有望成为一种新的治疗策略。这一发现不仅可能丰富了骨肉瘤肺转移的临床治疗选择，也为未来相关研究指明了方向。研究中较高的术前肿瘤降期率、病理学肿瘤反应率及患者无瘤生存较高提示该联合方案具有潜在协同效应，尚待进一步转化和开展相关研究。

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未来，37000cm威尼斯将继续坚持“以患者为中心”的理念，重创新，强研发，力争研制出更多的新药、好药，服务“健康中国”，惠及全球患者。

参考文献：

[1]Q. Bao, J. Wen, Z. Zhang, X. Yang, Y. Shen, W. Zhang.The final results of pulmonary resectable metastases of osteosarcoma with antiangiogenic and chemotherapy (PROACH): An open-label, single-arm phase II clinical trial. ESMO 2024.1724MO.

[2]国家卫生健康委.儿童及青少年骨肉瘤诊疗规范(2019版)儿童及青少年骨肉瘤诊疗规范(2019版）

[3]Harting MT, 2006; Leary, SES.2013;Liu Z, 2022

[4]阿帕替尼研究者手册

[5]Q. Bao, Y. Hu, Y. Shen, W. Zhang . Pulmonary resectable metastases of osteosarcoma with apatinib and chemotherapy (PROACH): A multi-center phase II randomized clinical trial.ESMO 2019.1734TiP.

[6]Q. Bao, Z. Zhang, J. Wen, R. Wan, X. Yang, X. Chen, Y. Shen, W. Zhang. Pulmonary resectable metastases of osteosarcoma with apatinib and chemotherapy (PROACH): An open-label, single-arm phase II clinical trial. ESMO Asia 2023.615P.