北京时间9月6日，由复旦大学附属肿瘤医院叶定伟教授牵头的多中心、随机、对照的III期临床研究——CHART研究重磅发表于国际权威医学期刊《柳叶刀·肿瘤学》（Lancet Oncology，影响因子54.433）。

此次发表的结果显示，相较于标准治疗联合雄激素剥夺疗法 （ADT），瑞维鲁胺联合ADT治疗高瘤负荷转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）患者，可显著延长影像学无进展生存期（rPFS）和总生存期（OS），降低影像学进展或死亡风险56%（HR=0.44，95% Cl 0.33-0.58，p＜0.0001），降低死亡风险42%（HR=0.58，95% Cl 0.44-0.77，p=0.0001）^[1]。上述研究成果已于2022年6月5日在2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会中以口头报告的形式亮相，此次全文正式发表于《柳叶刀·肿瘤学》杂志，再次在国际舞台上展现中国泌尿肿瘤创新药物的风采。

基于CHART研究成果，瑞维鲁胺已获得《中国临床肿瘤学会（CSCO）前列腺癌诊疗指南（2022版）》I级推荐（1A类证据），并于2022年6月28日正式获批上市（商品名：艾瑞恩®），为中国前列腺癌患者带来新的治疗选择。

前列腺癌严重威胁男性健康，国内mHSPC未满足临床需求大

前列腺癌是目前全球男性发病率排第2位、死亡率排第5位的恶性肿瘤。国内前列腺癌的发病率明显低于西方国家，但近年来呈显著上升趋势，并已成为发病率最高的男性泌尿生殖系统恶性肿瘤。2016年国内前列腺癌新发病例约为7.8万例，死亡病例约3.4万例^[2]；而根据世界卫生组织研究数据，2020年国内前列腺癌新发病例约11.5万例，死亡病例约5.1万例^[3]。

此外，我国初诊前列腺癌患者中的转移性患者比例远高于西方国家，而这正是我国前列腺癌患者的总体生存率显著低于西方国家的主要原因之一^[4]。既往流行病学研究显示我国初诊患者中约40~70%已处于转移性疾病阶段^[5-7]，而在西方国家该比例不到10%^[8、9]。因此，相较于西方国家的前列腺癌患者，我国患者对治疗转移性前列腺癌的新型药物的临床需求更加迫切。

前列腺癌细胞的生长具有特征性的雄激素依赖性，故初诊的转移性前列腺癌基本上都属于mHSPC。mHSPC患者接受单纯ADT治疗平均18~24个月后，疾病将进展成转移性去势抵抗性前列腺癌^[10]。此时，肿瘤恶性程度上升，单纯ADT治疗已经无效，患者中位总生存期（OS）不到3年^[11、12]。目前，包括《中国临床肿瘤学会（CSCO）前列腺癌诊疗指南（2022版）》和《美国国立综合癌症网络（NCCN）临床实践指南：前列腺癌（2022版）》在内的国内外权威指南，均将新型AR抑制剂联合ADT治疗的证据级别提升为Ⅰ级，推荐其在mHSPC中的临床应用。

在今年6月瑞维鲁胺国内获批上市之前，全球已获批mHSPC适应症的新型AR抑制剂仅有2个，国内则仅有1个于2020年获批，故国内患者的治疗选择仍很有限。此外，中国患者的发病特征（肿瘤负荷、基础疾病等）和诊疗现状较国外有一定的差异，寻求更贴近、更适合中国前列腺癌患者诊疗现状的治疗方案，一直是中国临床医生关注和迫切需要解决的问题。

首个中国自主研发新型AR抑制剂，瑞维鲁胺为mHSPC患者带来治疗新选择

瑞维鲁胺是37000cm威尼斯研发的具有自主知识产权的新型AR抑制剂，曾获国家“十三五”重大新药创制科技重大专项的支持。作为一种新型AR抑制剂，瑞维鲁胺在药物分子结构上进行了重要创新，使得药物在具有AR抑制高活性的同时，血脑屏障通透性较已上市同类产品显著减少而降低中枢神经毒性，以及具有更优化的药代动力学特征^[13]。

CHART研究是一项多中心、随机、对照的III期临床试验，由复旦大学附属肿瘤医院叶定伟教授牵头进行，在全球共有72家参研中心，包括22家欧洲中心。这项研究旨在评估瑞维鲁胺联合ADT对比标准治疗联合ADT在高瘤负荷mHSPC患者中的疗效和安全性。研究共入组654例患者，国内患者占比90.4%，更贴近中国患者诊疗现状。研究的主要终点是独立评审委员会（IRC）评估的无影像学进展生存期（rPFS）和总生存期（OS）；次要和探索性终点包括研究者评估的rPFS、至前列腺特异性抗原（PSA）进展时间、至下次骨相关事件时间、至下次抗前列腺癌治疗开始时间、客观缓解率、PSA应答率、PSA未检出率以及生活质量。

rPFS方面，截至2021年5月16日，瑞维鲁胺组与对照组的中位随访时间分别为22.1与20.4个月。IRC评估的两组24个月rPFS率分别为72.3%与50.0%，相较于对照组，瑞维鲁胺组患者的rPFS显著延长，发生影像学进展或死亡的风险降低了56%（中位rPFS：未达到（NR）vs 25.1个月；HR=0.44，95% Cl 0.33-0.58，p＜0.0001）。截至2022年2月28日，IRC评估的瑞维鲁胺组与对照组的中位rPFS数据更新，相较于对照组，瑞维鲁胺组患者发生影像学进展或死亡的风险降低54%（中位rPFS：NR vs 23.5个月；HR=0.46，95% Cl 0.36-0.60）。OS方面，截至2022年2月28日，瑞维鲁胺组与对照组的中位随访时间分别为30.5和27.5个月，24个月OS率分别为81.6%与70.3%，瑞维鲁胺组患者的OS显著延长，死亡风险降低了42%（中位OS：NR vs NR；HR=0.58，95% Cl 0.44-0.77，p=0.0001）。

在次要和探索性有效性终点上，瑞维鲁胺组患者同样显示出显著获益。此外，瑞维鲁胺组在安全性方面≥3级不良事件和严重不良事件发生率与对照组基本相当，仅0.9%和2.5%的患者由于不良反应而分别导致永久停药和下调剂量，远低于同类药历史数据^{[12、14、15]}。

与欧美国家相比，我国新型AR抑制剂的临床应用相对滞后。作为中国首个自主原研的新型AR抑制剂，瑞维鲁胺的上市有望推动新型AR抑制剂的应用可及性，令更多前列腺癌患者能够从规范治疗中获益。CHART研究主要研究者复旦大学附属肿瘤医院叶定伟教授表示：“不管从疗效结果还是安全性上来看，瑞维鲁胺作为全新二代AR抑制剂均显示出显著优势。瑞维鲁胺可及性以及可负担性也较高，极大保障了患者的足量、足疗程用药，同时瑞维鲁胺也再次体现出了民族的智慧，折射出我国创新药蓬勃发展的盛况 。”^[16]

瑞维鲁胺的另一项III期研究，即瑞维鲁胺围手术期治疗适合接受根治性前列腺切除术的局限高危或局部晚期前列腺癌的国际多中心、随机、对照、双盲的III期临床研究，目前正在有序推进中。

参考文献：

[1]. https://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(22)00507-1/fulltext

[2]. Rongshou Zheng, Siwei Zhang, Jie He, et al. Cancer incidence and mortality in China, 2016. Journal of the National Cancer center 2 (2022) 1-9

[3]. Latest global cancer data: cancer burden rises to 19.3 million new cases and 10.0 million cancer deaths in 2020［EB/OL］, 2021

[4]. 李星, 曾晓勇. 中国前列腺癌流行病学研究进展. 肿瘤防治研究 48:98-102, 2021

[5]. 马春光, 叶定伟, 李长岭, 等. 前列腺癌的流行病学特征及晚期一线内分泌治疗分析. 中华外科杂志 46:921-925, 2008

[6]. 李小升, 赵玉兰, 陈习田, 等. 前列腺癌患者生字随访数据分析. 中国病案 20:109-112, 2019

[7]. 中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会. 2018版转移性前列腺癌诊治中国专家共识. 中华外科杂志 56:646-652, 2018

[8]. Surveillance E, and End Results (SEER): Program. SEER Site record[EB/OL] Http://seer.cancer.gov/siterecord/icdo3_d01272003/. 2013

[9]. Dorr M, Holzel D, Schubert-Fritschle G, et al. Changes in prognostic and therapeutic parameters in prostate cancer from an epidemiological view over 20 years. Oncol Res Treat 38:8-14, 2015

[10]. 中国前列腺癌诊断治疗指南-2014年版.

[11]. Ryan CJ, Smith MR, de Bono JS, et al. Abiraterone in metastatic prostate cancer without previous chemotherapy. N Engl J Med 368:138-48, 2013

[12]. Chi KN, Agarwal N, Bjartell A, et al. Apalutamide for Metastatic, Castration-Sensitive Prostate Cancer. N Engl J Med 381:13-24, 2019

[13]. Qin X, Ji D, Gu W, Han W, et al. Activity and safety of SHR3680, a novel antiandrogen, in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer: a phase I/II trial. BMC Med 20:84-, 2022

[14]. Ye DW, Gu W, Han W, et al. A phase 3 trial of SHR3680 versus bicalutamide in combination with androgen deprivation therapy (ADT) in patients with high-volume metastatic hormone-sensitive prostate cancer (mHSPC). J Clin Oncol 40(suppl 16; abstr 5005), 2022

[15]. Armstrong AJ, Szmulewitz RZ, Petrylak DP, et al: ARCHES: A randomized, phase III study of androgen deprivation therapy with enzalutamide or placebo in men with metastatic hormone-sensitive prostate cancer. J Clin Oncol 37:2974-2986, 2019

[16]. 《叶定伟教授：全新二代AR抑制剂瑞维鲁胺引领中国晚期前列腺癌治疗走出一条适合国人的路！|2022 ASCO》，https://mp.weixin.qq.com/s/2fQohh_7k3ZIy36CR6CK6Q